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作者相關文章 - (許英昌)
許英昌相關文章
從2024年諾貝爾化學獎中 我們又學到什麼?
2024年諾貝爾化學獎,一半頒給華盛頓大學貝克(David Baker)博士,另一半頒給倫敦谷歌「深度思維」(Deep Mind) AlphaFold 團隊哈薩比思(Dennis Hassabis)及詹普((John Jumpe)博士。肯定三位「利用計算及人工智慧的技術,揭開蛋白質結構的奧秘」。 今年諾貝爾化學獎由美國生化科學家貝克、英國人工智慧研究者哈薩比斯和美國資深研究科學家瓊珀3人共同獲獎。(法新社) 貝氏設計軟體Rosetta,可推算設計新蛋白質所需胺基酸的排序,客製化新蛋白質;相對之下,哈氏及詹氏,則利用AlphaFold軟體,輸入胺基酸排列順序,幾乎可預測目前已知蛋白質三度空間結構。三位科學家勇於前瞻思考、出色的創意、努力不懈及卓越技術,設計新功能蛋白質,並加速預測蛋白質的結構,已到「史無前例」的境界,也加速新藥設計開發,造福人類,獲獎乃實至名歸。 1971年美國國家衛生研究院安芬森(Christian Anfisen)博士,指出一開始胺基酸的排列順序已決定蛋白質的最終結構。希望科學界有一天,從蛋白質內胺基酸的排列順序中,即可預測其3D結構,藉此解開人體內50萬個蛋白質的架構。 美國華盛頓大學教授 David Baker 在得知獲得 2024 年諾貝爾化學獎後,在他的實驗室裡走動著。(法新社) 貝氏於哈佛大學時主修哲學及社會科學,於一堂生物演化課程中,接觸首版《細胞分子生物》教科書,打開研究蛋白質結構的興趣。1990年代於華大開始研發Rosetta電腦軟體系統,預測蛋白質結構。 1998年首次參加「蛋白質結構的關鍵技術測試」(CASP)比賽成果非凡。貝氏更靈機一動反向思考,與其輸入胺基酸順序,預測蛋白質結構,為何不輸入所需蛋白質結構,經程式運算後獲取最佳胺基酸排列順序,藉此可客製化新功能的蛋白質。 貝氏採取三個步驟︰ 第一,從已知蛋白質資料庫中,尋找和客製化目標相似的小片段蛋白,逐一組合後,再推算出最佳胺基酸排列順序。 第二,將此胺基酸順序的基因送入細胞內製造,所產生蛋白質再經X光晶體學檢查,證明Rosetta能客製化製造蛋白質。 第三,2003年貝氏首先發表Top7,和已知蛋白質完全不一樣,含97個胺基酸的新蛋白質;2017年,製造能偵測環境中吩坦尼蛋白;2021年製造一奈米顆粒,能模仿流感病毒外表以製造疫苗。2024年,設計一能感應外在訊息的幾何蛋白。 哈氏4歲開始下棋,13歲即為大師,乃一才華洋溢設計程式及開發遊戲軟體專家。他研究神經科學並帶入人工智慧。2010年共創「深度思維」,2014年賣給谷歌,2016年研發出軟體擊敗世界棋王,聲名大噪。然而下一步呢?哈氏決定挑戰揭開蛋白質三度空間結構的奧妙。 2017年詹氏加入哈氏團隊,兩人合作無間如虎添翼。詹氏乃理論物理專家,嘗試利用其專長及在蛋白質模擬上的經驗,改善AlphaFold。2018年第13屆CASP比賽,哈氏及詹氏教機器學習,贏得CASP13,研究人員仍不滿意,要把錯誤能少到十分之一奈米。團隊絞盡腦汁,開發出AlphaFold2,初步從一基本胺基酸順序排列及資料庫中找尋類似者,從進化上觀察其結構,並研發一距陣訊息,了解蛋白質內胺基酸,彼此互動的訊息,包括特性、線性距離及傾向等。2020年公佈此最新技術AlphaFold2,並證明能預測蛋白質結構,結束科學界長達50年的挑戰。 科學家已利用AlphaFold2人工智慧系統,已可預測出2億種蛋白質結構,涵蓋100種生物,研究人員可藉此技術了解Covid-19,並預測病毒如何突變,並揭開能分解塑膠酵素,及細菌產生抗藥性酵素的蛋白質結構。 從2024年諾貝爾化學獎中,我們又學到什麼? 善用智慧勇於思考,挑出漂亮的問題,推理可能的破解模式,才是成功的主要關鍵,科技深根來自本土,好好思考,唯有想出好的題目,勤於耕耘,才會有漂亮的結果,舉世皆然。 (作者為博士,現任職英騰生物科技股份有限公司)
許英昌
2024-10-24
從三峽到南港 談實驗室意外
南港中研院基因體中心生物安全三級實驗室(P3)員工染疫,令人驚訝但卻也不意外。 實驗室本來就是充滿危險的地方。生物安全四級實驗室(P4)處理傳染性及致死率高的病源,如伊波拉、拉薩及馬堡病毒等,受感染者通常難以治療。P3則研究如結核桿菌及COVID-19等病原,致死率稍低但仍危險。 中研院基因體研究中心。(資料照) 1967年,從烏干達運抵德國的非洲綠猴感染病毒,再傳染給人類,導致馬堡及法蘭克福等實驗室的37位研究人員及家人生病,其中七人死亡,故命名為馬堡病毒。 先前SARS疫情,也發生四起實驗室意外,分別在香港、北京、新加坡及台灣。2004年四月發生於北京的兩起意外,確定是在北京疾病管制局所屬病毒研究所,但中國當局至今仍不了解感染源來自何處。研究片斷SARS病毒基因的實驗室,理論上並不會造成感染。另一個實驗室則和SARS無關。至於台灣的意外,是三峽預醫所P4實驗室病毒外洩,至今原因未知。 全球目前約有59個P4實驗室在運作,實驗室中的意外,小如老鼠咬傷、針刺傷、手套及防護衣破裂等;大如失去負壓空氣系統或軟體故障等,科學家對於P3及P4實驗室的了解及其風險評估,尚未能完全掌握,不過一般認為人為因素導致的意外,是機器故障的一百倍。如何落實實驗標準化過程,是最有效的改善方式(美國國家新傳染病實驗室,即要求研究人員至少需100小時的訓練,方能在P4實驗室中工作)。 (作者為生物科技公司負責人,中正大學生命科學系兼任助理教授)
許英昌
2021-12-13
CureVac疫苗失敗 從中學到什麼?
輝瑞/BNT及莫德納mRNA疫苗成功,帶給世人對抗COVID-19一新希望。mRNA製藥推翻傳統思維及技術,儼然成為當代製藥主流。但另一家德國生技製藥公司CureVac,六月底公布後期臨床報告,結果並不如預期,保護力僅四十八%,令科學界相當驚訝,原因在哪?我們又能從中學到什麼? CureVac成立於二○○○年,乃一以mRNA為技術平台、專長於開發新疫苗及癌症治療藥物的公司,期望能開發不需冷藏的新一代疫苗,以解決目前mRNA疫苗在冷鏈運送及儲存問題。CureVac臨床試驗以四萬名分別來自拉丁美洲及歐洲的志願者為對象,從二八八名受感染者中,發現疫苗保護力不及五成,屬目前已知疫苗中保護力最低者。科學家則嘗試從各個角度,逐一抽絲剝繭以了解問題所在。 第一、疫苗設計上,mRNA由四種鹼基(A、U、C、G)重複組合而成,三個遺傳密碼代表一個胺基酸。輝瑞/BNT及莫德納採用「修飾過」的mRNA為抗原,意即以假尿嘧啶(Pseudouridine)替代尿嘧啶(Uridine,簡稱U),增加mRNA轉譯及穩定度;CureVac則使用沒有修飾過、自然的mRNA為抗原,認為以此打入體內後能產生干擾素,能加速免疫反應。相對之下,賓州大學瓦士曼教授則指出,干擾素也同時阻止T輔助細胞的產生,因而減少B細胞產生抗體。科學家推測,疫苗設計可能和其保護力不足有關。 第二、中和抗體的價量夠嗎?打入CureVac疫苗後,受試者血清內中和抗體的價量,比感染COVID-19後恢復者體內抗體的價量低,也提供一警訊,推測可能與疫苗免疫原性的不足有關。 第三、受變種病毒的影響嗎?臨床試驗受感染者中,僅三%感染原始病毒株,四十一%感染alpha變種株,其他則分別感染十三種不同的突變株。相較於先前兩種mRNA疫苗,則對alpha變種株感染有保護力。面對多樣變種病毒,疫苗是否仍能維持高效力,是一項很大的挑戰。 總而言之,從CureVac疫苗失敗,我們又學到什麼? 一、製造疫苗並非易事,人體免疫系統錯綜萬結,牽一髮而動全身,即使擁有數十年經驗及關鍵技術的大藥廠,也無法保證一帆風順。如何面對挑戰,在關關卡卡中循次漸進脫穎而出,著實需智慧、經驗與運氣。 其次,mRNA時代已經來臨,過去疫苗製造乃充滿不確定性,也從未是生技製藥產業的主軸;然而,受疫情影響,如何善用此破壞性創新的平台技術,開發疫苗及新藥,帶動本土產業高科技化,更是未來發展大方向。 第三、mRNA疫苗代工,或許短期內無法解決疫苗短缺之急,然而,如何藉此契機帶進高科技,重新定位台灣生技產業發展的利基,參與全球供應鏈與世界同步接軌,更是刻不容緩。 (作者任職生物科技公司、中正大學生醫系兼任助理教授)
許英昌
2021-07-07
印度變種病毒株知多少?
台灣正為英國變種病毒株B.1.1.7而煩惱,相對之下,英國也正為印度變種病毒株而頭痛。二○二○年底印度發現突變株B.1.617後,此株已散布到許多國家,包括新加坡、美國及英國等,並成為該地區的主要病毒株。目前已發現三種亞型突變株B.1.617.1(原始突變株)、B.1.617.2及B.1.617.3。科學家急於了解印度變種株的傳染力、對疫苗的敏感度或疫苗逃逸及是否易造成重症。 英國近日印度變種病毒確診暴增,單週新增6959例。圖為英國倫敦街景。(彭博社資料照) 研究人員定序比較三種印度突變株基因,發現B.1.617.2含有「S-基因標靶」的標記,英國變種株B.1.1.7則缺乏此種標記,科學家用PCR放大此段訊息,即可了解B.1.617.2感染分布的狀況。三種印度變種株中,B.1.617.2在L452R(即棘狀蛋白上第452個胺基酸,白胺酸縮寫L,突變成精胺酸縮寫R)及T478K產生突變,改變棘狀蛋白結構,增加病毒感染能力。目前在英國約五十%的感染源為B.1.617.2,其傳染力比B.1.1.7高五十%。 另一方面,科學家也嘗試探討疫苗對此印度突變種是否仍然有效。在英國五十%的人已接受至少一劑疫苗,B.1.617.2能快速散布,也代表突變種已能逃過疫苗保護。目前仍然沒有足夠證據,證明疫苗逃避是增加感染的原因。B.1.617.2中L452R及T478K的突變與增加感染及疫苗逃避有關。B.1.617.1中的Q484R突變也能導致疫苗逃避,但B.1.617.2並不擁有此突變點。目前已知接種兩劑輝瑞及AZ疫苗能有效對抗B.1.617.2。 總而言之,科學家已嘗試從各個角度切入,從疫情檢體中逐一抽絲剝繭,以分子細胞學、蛋白質結構、免疫及臨床上經驗,了解突變種的特性及對各個疫苗的反應。病毒無國界,我們不僅要面對未來印度變種病毒的入侵,昨天越南更公布發現英國及印度變異株混合種,更具傳播性,且可在空氣中迅速傳播。我們準備好了嗎? (作者為生物科技公司負責人,曾任紐約史隆凱特琳癌症紀念醫院、洛克菲勒大學研究學者)
許英昌
2021-05-30
新疫苗時代來臨了
傳統疫苗以減毒或去活性的病毒或由基因重組表達的蛋白為抗原。一年前很少人相信mRNA疫苗將是帶給世人對抗COVID-19的最佳利器。過去一年來,超過三萬多人施打mRNA疫苗後,保護率達95%,令人相當興奮。FDA緊急授權輝瑞使用BioNTech BNT162b2及莫德納mRNA-1273疫苗,期望mRNA疫苗將協助人類渡過此浩劫。 資料來源:Miyuki Baba et al. RNA疫苗有三點特性, 第一, 安全,不會嵌入細胞核內染色體上的基因組,不會造成基因變異,在細胞質內可被分解;同時mRNA的半衰期可經由不同的修飾及導入的方式予以調控。 第二, 有效率,mRNA經由各種不同的修飾方式,可使其更穩定且轉譯成蛋白質的效率高。新型載體更使mRNA能在體內快速被吸收及在細胞質內表達蛋白。 第三, 設計簡單製造方便快速便宜,且能擴展產能,莫德納在六週內破記錄完成製造mRNA-1273疫苗。mRNA疫苗的製造,提供一快速及通用的平台。經上游人工智慧設計,下游即刻處理及製造標準化,產品客制及理想化,更不需仰賴昂貴的細胞培養的技術與設備。 mRNA疫苗的研發並非偶然,歷經三十年來的努力終於開花結果。1990年代科學家發現,將外來mRNA打入老鼠肌肉後,能表達蛋白質並誘發細胞型免疫反應。但因免疫系統對對雙股RNA及單股RNA產生發炎反應及mRNA在細胞內易被分解,大部份科學家對此結果深表質疑。 DNA能在細胞核內轉錄成mRNA;而mRNA能在細胞質中轉譯成蛋白質。如何增加mRNA的轉譯及穩定度以利製造疫苗呢? 科學家已知mRNA兩端未轉譯部位,影響轉譯及穩定度。修飾前端cap 1處加上三個核苷酸類似物後,可增加蛋白質的產量。同時維持尾端重覆A部位理想長度,可增加轉譯功能。2005年,科學家證明修飾過的mRNA,例如使用假尿苷(Pseudouridine)及5-甲基胞苷(5-methylCytidine),比未修飾的mRNA產生更多蛋白質,這是一重大突破,經由基因序列的優化,藉著從試管內的轉錄過程及不同的純化方式,可去除雙鏈RNA的污染,以減少典型的疫苗副作用。 如何將mRNA送入體細胞內也是一大挑戰,mRNA是大分子,難以進入細胞,可經由體外(ex-vivo)傳遞的方式送到細胞內或直接注射mRNA。許多載體皆已被研究,例如蛋白胺、陽離子脂質體、陽離子奈米、樹狀物分子及脂奈米物質(LNPs)。2012年特米拉製藥公司,將 mRNA包在脂質奈米顆粒中(LNPs) ,同一年,Novartis的疫苗也證明可用電離的LNP當載體,加強mRNA疫苗的功效。目前可電離的LNP是較理想的載體。 mRNA和DNA疫苗不同,前者不必通過細胞核膜,沒有改變基因組的風險,而且在分化及未分化的細胞中皆可表達。和蛋白質及胜肽的疫苗不同,不受組織相容性複合體(MHC)所限制,而且是目前較理想的COVID-19疫苗。 台灣百姓過去一年來,全民同心防堵病毒入侵成果非凡,面對一疫難求之際,更應堅忍沈著,讓我們有足夠的時間,買到最安全有效的疫苗。科技進展一日千里,如何務實深根基礎醫學研究,我們才有機會脫穎而出自助而後助人。 作者﹕許英昌博士 英騰生物科技股份有限公司總經理;國立中正大學生命科學系兼任助理教授
許英昌
2021-01-31
變種武漢病毒危險嗎?
英國及南非分別獨立發現變種COVID-19病毒株B.1.1.7及501Y.V2。B.1.1.7一年來產生廿三個突變,幾乎平均每個月產生兩個突變。B.1.1.7和501Y.V2分別各有八個、九個突變點,發生於病毒表面上的棘狀蛋白。到底所代表的意義為何呢? 第一,科學家發現,棘狀蛋白乃由一二七三個氨基酸所構成,在英國及南非的突變株中,第五○一個氨基酸,皆由天冬酸胺(N)突變成酪氨酸 (Y),而此突變正位於病毒表面棘狀蛋白上,和人類細胞表面接受器結合的位置。科學家推測此突變使病毒和細胞結合的能力大大增加,導致傳染力增加五十%。 在美國紐約甘迺迪國際機場的旅客,正在觀看自己的武漢肺炎檢測結果。美國政府廿四日宣布,自廿八日起從英國入境的旅客,必須附上登機前七十二小時內的武漢肺炎篩檢陰性證明。 (法新社) 第二,科學家以倉鼠為動物研究模式,也顯示N501Y的突變,使病毒在倉鼠上呼吸道的感染及複製高於下呼吸道,也間接支持感染B.1.1.7患者病毒檢體,比沒有N501Y突變者病毒含量多的原因。 第三,目前疫苗皆以病毒棘狀蛋白為抗原,而以上突變種病毒,皆發生在棘狀蛋白上,是否將削減施打疫苗產生的免疫反應呢?輝瑞藥廠檢查廿位含N501Y突變的患者,其抗體的效力並沒有多大差異。研究人員也嘗試了解,其他棘狀蛋白上的突變,對抗體的影響。科學家也利用恢復期患者的血清來中和含N501Y患者病毒,證明N501Y突變不太會改變免疫力。 第四,病毒藉著不斷突變以求生存。南非E484K和英國棘狀蛋白N端的改變,病毒可能藉此躲過免疫系統的攻擊。 總而言之,病毒乃介於生命和無生命之間,人類與病毒之間的共處,並非易事。 疫苗,也絕非一勞永逸,如何在短時間內控制疫情,可能需要一段時間、很大的努力和運氣。 (作者為生物科技公司負責人,中正大學生命科學系兼任助理教授;著有《現代醫學與生活》)
許英昌
2021-01-16
對抗登革熱的新希望
全台登革熱疫情擴大。資料照片 登革熱雖非一種會嚴重威脅生命的疾病,但對患者終究是一個相當不幸的經驗。登革熱由4種不同型的病毒所引起,藉著母埃及斑蚊而傳染給人類。它的症狀如同一般感冒,偶爾會演變成登革出血熱,導致嬰兒及幼童的死亡。 通常母埃及斑蚊藉著叮咬已受感染患者血液,使得登革熱病毒隨之進入蚊子中腸複製,並分布到蚊子的唾液腺等全身器官。當病毒繼續在唾液腺中複製時,此病毒能藉著蚊子的叮咬他人而傳染開來。人類也因此而感染登革熱或登革出血熱,後者是一較嚴重的疾病,通常是經由不同型病毒連續感染後所引起。從都市到熱帶區域,登革病毒已為世界公共衛生防治帶來一大困擾。用傳統方法來減少病毒傳染已證明失敗,原因在:第一、缺乏有效的疫苗。第二、在許多開發中國家,有關健康醫療及蚊子監控的基本結構並不健全。全球旅行及貿易蓬勃發展、城市化、氣候變遷及缺乏病媒控制經驗,導致每年約4億人口感染登革熱,新生物科技成果又如何對抗登革熱呢? 病毒演化更難對付 科學家發現埃及斑蚊是一種已城市化的昆蟲,不像叢林中蚊子充滿侵略性,而且此種蚊子的生活圈和人類相近,產卵於露天的積水容器中,並在人們環境中成長。當牠們更進一步檢視登革出血熱的患者時,發現幾乎所有的患者先前皆暴露於另一種較溫和型的病毒。雖然第一次感染時並沒有明顯症狀,但這病毒卻已引發人體的免疫系統,並為登革二型鋪路。一般而言,當人體受病毒感染時,體內免疫系統會產生抗體以保護。然而登革二型已演化成一特別的能力,能將抗體為其所用。例如:當抗體在病毒表面時,抗體同時通知巨噬細胞將病毒包圍住,並將病毒破壞。然而登革病毒非但能逃過免疫系統的防禦攻擊,且能控制巨噬細胞而進入體內細胞中。巨噬細胞就如同特洛依的木馬,登革病毒藉此登堂入室。當體內免疫系統為了克服這侵略者時,各式各樣的化學反應就發生。例如發燒、抽筋等。毫無疑問,目前登革熱已在世界各地拉起警報,尤其在南台灣已超過五千病例。除了打掃環境衛生外,似乎並沒有理想的方法來克服此種傳染。 尊重自然學習共存 最近科學家在對抗登革熱上有顯著的成果:第一、開發新疫苗,第二、製造單株抗體治療登革熱。疫苗是對抗傳染病最重要的利器,已有6家大藥廠及研究單位致力開發新疫苗。法國賽諾菲藥廠針對4種登革熱病毒,製造出減毒活疫苗,已完成第三期臨床試驗,約60%受試者有效,預計2015年底能獲准上市;其他五種疫苗,如日本武田製藥、默克大藥廠及美國國家衛生研究院等,目前皆在第二期臨床試驗。另一方面,對抗病毒並無特效藥,臨床上採取支持性療法;最近科學家則利用人類單株抗體2D22對抗第二型登革熱,以被動免疫方式,在動物實驗中,發現能阻止病毒表面抗原和宿主細胞接觸,阻止感染成效非凡。 總言之,登革熱毫無疑問將繼續困擾社會大眾,除積極地維護環境衛生,做好一切防範外,似乎也僅能如此。相對下,最近科學家在疫苗及抗體上的研究,著實為對抗登革熱,帶來一片新希望。然而「生命總會找到出路」,唯有尊重大自然,學習共存方為長遠之計。 中正大學生命科學系兼任助理教授
許英昌
2015-09-14
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